Nascuda a París, Françoise Mouly va estudiar arquitectura a l’École Nationale Supérieure des Beaux Arts i es va establir a Nova York als anys setanta, on es va familiaritzar amb l’art d’avantguarda i els còmics underground. Així va conèixer Art Spiegelman, amb qui es va casar i va cofundar la revista Raw l’any 1980, una plataforma experimental que acollia autors de còmic alternatius europeus i nord-americans i que va impulsar creadors com Chris Ware i Charles Burns.

El 1993 es va convertir en l’editora artística de The New Yorker, i des de llavors ha estat la responsable d’escollir més d’un miler de portades, entre les quals hi ha multitud d’imatges emblemàtiques, com les sèries de Chris Ware, les versions contemporànies de l’Eustace Tilley de Rea Irvin o la portada de les torres bessones en negre sobre negre després de l’atac terrorista de l’onze de setembre de 2001, que va dissenyar ella mateixa a partir d’una conversa amb Spiegelman.

L’any 2000, investigant sobre literatura infantil per als seus fills, va crear una divisió infantil a Raw on va publicar col·leccions de còmics infantils, com ara la TOON Treasury of Classic Children’s Comics, que més endavant es va convertir en el segell de literatura per a primers lectors TOON Books (2008). El 2012 va publicar dos llibres sobre la seva feina a The New Yorker i va editar el 2012 Best American Comics. L’any 2013 l’editorial Couch House Press va publicar la seva biografia en còmic anomenada In Love With Art.