Nacida en París, Françoise Mouly estudió arquitectura en la École Nationale Supérieure des Beaux Arts y se afincó en Nueva York en los años 1970, donde se familiarizó con el arte de vanguardia y los cómics underground. Así conoció a Art Spiegelman, con quien se casó y cofundó la revista Raw en 1980, una plataforma experimental que acogía a autores de cómic alternativos europeos y estadounidenses y que impulsó a creadores como Chris Ware y Charles Burns.

En 1993 se convirtió en la editora artística de The New Yorker, y desde entonces ha sido la responsable de escoger más de un millar de portadas, entre ellas multitud de imágenes emblemáticas, como las series de Chris Ware, las versiones contemporáneas de Eustace Tilley de Rea Irvin o la portada de las torres gemelas en negro sobre negro después del ataque terrorista del 11 de septiembre de 2001, que diseñó ella misma a partir de una conversación con Spiegelman.

En 2000, investigando sobre literatura infantil para sus hijos, creó una división infantil en Raw donde publicó colecciones de cómics infantiles, como la TOON Treasury of Classic Children’s Comics, que más adelante se convirtió en el sello de literatura para primeros lectores TOON Books (2008). En 2012 publicó dos libros sobre su trabajo en The New Yorker y editó, en 2012, Best American Comics. En 2013 la editorial Couch House Press publicó su biografía en cómic titulada In Love With Art.